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Wirkmechanismus der Metabolischen Chirurgie

Wirkmechanismus der Metabolischen Chirurgie
Übergewicht, Diabetes, erhöhte Cholesterinwerte und Bluthochdruck sind die Grundelemente des Metabolischen Syndroms. Eine chirurgische Therapie des Syndroms wird Metabolische Chirurgie genannt. Das “Metabolische Syndrom” genannte Krankheitsbild besteht aus Übergewicht oder Adipositas, Diabetes Typ II, Bluthochdruck und Stoffwechselstörungen wie hohe Cholesterinwerte. Es ist ein Ursache für ernste Organschäden, Arbeitsverlust, außerdem Grund für Herz-und Gefäßerkrankungen und somit eine ernstzunehmende Todesursache.
Weltweit steigt die Erkankungsanzahl der Adipositas und des Metabolischen Syndroms. 1,1 Milliarden Menschen leiden an Übergewicht und ca.440 Millionen Menschen sind adipös (BMI >30) (1,2)
Diabetes Typ II, koronare Gefäßerkrankungen und Bluthochdruck erscheinen oft paralel zur Adipositas. Außerdem ist es bewiesen, dass bei adipösen Patienten die Erkrankung an Krebs eine höhere Wahrscheinlichkeit hat (3-6). Krankheiten die zusammen mit Adipositas auftreten sind im Bild 1 aufgeführt.
Im Jahr 2004 gab es weltweit 150 Millionen Diabetiker und es wird erwartet, dass diese Zahl bis zum Jahr 2025 auf 300 Millionen ansteigen wird (7,8). 90% aller Diabetiker sind Diabetes Typ II Patienten (9). Steigende Häufigkeit, zusätzliche Krankheits- und Versicherungskosten sind der Fall.
Die Häufigkeit von Adipositas und des Metabolischen Syndroms in den meisten Entwicklungsländern ist alarmierend; steigende Urbanisierung, Fast-Food Konsum und eine meist sitzende Lebensweise sagen einen Anstieg von 150 % für das Jahr 2030 voraus (6). Verschiedenen Untersuchungen haben ergeben, dass in unserem Land die Erwachsenenpopulation ca. 18% adipös und ca.11% Diabetes Typ II haben (10-15). Die Ausgaben für Medikamente gegen Beschwerden aufgrund von Adipositas und des Metabolischen Syndroms und dessen chronischen Beschwerden, stellen den größten Teil unserer Gesundheitskosten dar. Weltweit gehen von jedem für Gesundheitskosten ausgegebenen Dollar 25% für Adipositas, Diabetes und deren Folgebeschwerden aus (16). Bei Diabetikern führen die Begleiterscheinungen zu lebensbedrohliche Änderungen wie Herzanfälle, Lähmungen, Nierenkrankheiten und Niereninsuffizienz. Dazu kommen ein erhöhtes Risiko für vermindertes Sehvermögen, Muskel-und Knochenbeschwerden, ein gesunkenes Libido bishin zu Organschäden.

In den meisten Untersuchungen wurde festgestellt,dass 30-35% der Diabetiker ihre Blutzuckerwerte nicht in den von der ADA vorgeschriebenen Werten halten können (17). Eine Diabetes Typ II Erkrankung erfordert nebst einer Patientencompliance und medikamentösen Behandlung auch hohe Krankenhauskosten, langzeitige und meistens auch eine Kombination aus verschiedenen Medikamenten. Trotzdem ist meist ein Arbeitskraftverlust und noch wichtiger der natürliche Krankheitsfortschritt nicht verhinderbar. Theoretisch wird angenommen dass ein Diabetiker innerhalb von 10-12 Jahren die Insulindepots seines Körpers aufgebraucht hat und nach diesem Zeitraum auf Insulin angewiesen sein wird. Nach diesem Zeitraum steigen die Medikamenten-und Krankenhauskosten und die Krankheit schreitet voran. Eine Therapie die diesen Teufelskreis durchbricht ist für den Patienten und seine Lebensqualität von großer Bedeutung und hat auch einen positives Einfluss auf die Kosten des Gesundheitssystems. Obwohl die Häufigkeit der Diabetes schon pandemische Maße annimmt, sind die vorhandenen und geläufigen Therapien nicht sehr erfolgreich und eine Lösung nicht in Sicht.

Die Diabetes mit chirurgischen Maßnahmen zu therapieren war erstmals Thema in einer Forschungsarbeit 1995 von Walter Pories im “Annals of Surgery” mit dem Namen Who would have thought it? (Wer hätte daran gedacht?)” (18). In dieser Arbeit verkündete Pories, dass bei einem Großteil von Patienten (82,9% der Diabetiker und 98,7 % Patienten mit Glukoseintoleranz) mit einem bariatrischen Eingriff in den langzeitigen Folgeuntersuchungen (14) festgestellt wurde, dass der Blutzuckerspiegel in normalen Bereich blieb.
Die Schließung des Zwölffingerdarms und proximalen Leerdarms bewirkt Impulse (Inkretine) die bei der Regulation des Blutzuckerspiegels eine große Rolle spielen.

Dass die hormonellen Umstellungen und die Blutzuckerkontrolle sich gleich nach der Operation einstellten war Grund für die Annahme, dass die Diabeteskontrolle eher dem entero-insularische und inkretischen Stoffwechsel zu Grunde liegt anstatt des Gewichtsverlustes.

Die Änderung aufgrund des Zwölffingerdarms und proximalen Dünndarms wird Foregut Theory” genannt. In späteren Jahren wurden die Ergebnisse von Pories duch viele Forschungen bestätigt (19-26)
Allerdings wurde, trotz hohem Gewichtsverlust, eine Resolution der Diabetes nur bei 75% der Patienten mit Magen Bypass verzeichnet. Die Dokumentierung der patho-physiologischen Mechanismen bei metabolischen Engriffen ermöglicht es vorauszusehen, welcher Patient von dieser Therapie profitieren wird.
Weil ein chirurgischer Eingriff die Insulinsensibilität erhöht, profitieren Patienten mit kürzerer Diabetesvergangenheit und endogenen Insulinreserven mehr von der Metabolischen Chirurgie.
Bei dieser Gruppe liegt die Resolution der Diabetes bei 100 %. Die Patienten können lange Jahre ohne Antidiabetika problemlos ihr Leben weiterführen. Allerdings bei Patienten, die seit mehr als 12 Jahren Diabetiker sind, verlängert sich die Dauer bis die Blutzuckerwerte sich im normalen Bereich einpendeln – wahrscheinlich aufgrund des Gewichtverlustes.
Die Wirkung des Dünndarm Bypass’ auf die Diabetesresolution wird von der “Foregut Theory” betont und in den letzten Jahren mit der “Hindgut Theory” Hypothese unterstützt.
Die “Hindgut Theory” Hypothese ist eine Antithese, die die Wirkung des Dünndarms auf die Diabetesresolution der Diabetes. Sie zeigt auf, wie die Physiologie unseres Verdauungssystems auf die Änderungen in der Lebensmittelindustrie reagiert. Besonders in den weitentwickelten Ländern haben sich die Nahrungsmittelinhalte der täglichen Ernährung stark geändert (27-29). Ein Großteil unserer alltäglichen Nahrung sind industriell verarbeitete, sogar stark verarbeitete und gezuckerte Lebensmittel.
Aus diesem Grund werden die Lebensmittel im Zwölffingerdarm und proximalen Dünndarm fast gänzlich vorverdaut. Noch wichtiger ist es dass die neue Generation der Lebensmittel fast alle hohe Kalorien besitzen.
Unser Verdauungssystem hatte nicht die Gelegenheit sich an die Veränderungen der Lebensmittelindustrie in den letzten 20 Jahren anzupassen. Daraus folgt, dass die Darmlymphe die in den Dünndarm kommt, ist nahrungsinhaltlich arm und die Schleimhaut des Ileums wird verdünnt. Daraus folgt wiederum, dass die Hormone die eine enterische Rolle in der Verdauung im Ileum spielen, ihre Wirkung verlieren.
Diese Situation stellt das Fundament der Metabolischen Chirurgie dar. Um es einfach auszudrücken: mit der Metabolischen Chirurgie werden entweder die Nahrungsmittel ins Ileum gefördert oder das Ileum zu den Nahrungsmitteln gebracht. Mit dem Magenbypass (RYGBP, Biliopankreatische Divertion (BPD) und Duodenal Switch (DS) werden die Nahrungsmittel am Vordarm vorbei ins Ileum befördert; bei der Ilealen Interposition wird der das Ileum mit der Nahrung früher in Kontakt gebracht. (Tabelle 2)
Es wird in den bisher dokumentierten Einflüssen der Eingriffe betont, dass die enterischen Hormone des Dünndarms (Inkretine) diese Wirkung hervorrufen. Die bekanntesten Inkretine sind Glucagon ähnliche Peptide-1 (Glucagon ähnliche Peptid-1=GLP-1) und glukoseabhängige Insulinotropischen Peptide (Glukoseabhängige Insulintropisches Peptid=GIP). Inkretine wird während der Verdauung ausgeschüttet und steigern die Wirkung des Insulins. Ihre Wirkung auf Insulin und Glukagon sind anhängig von der Glukose. Die Stimulation der Beta – Zellen und das Ausschütten von Insulin wird eher durch eine orale Einnahme als eine intravenöse Glukose hervorgerufen. Diesen Unterschied nennt man ““Inkretin Effect (Inkretin Effekt)”.

Bei Diabetikern ist abhängig vom Krankheitsgrad, anders als bei gesunden Menschen unabhängig von einer Glukoseverabreichung der Inkretin Effekt und das Ausschütten von Insulin beeinflusst. Dieser Einfluss, kann eine Verspätung und/oder das nicht Erreichen des nötigen Levels sein. Und dieser Einfluss ist wichtig. Der Inkretin-Effekt kann nach der Nahrungsaufnahme maßgeblich auf die Hyperglykämie sein. Während der Inkretin Effekt und die Insulinausschüttung ihre Wirkung zeigt, hemmt das GLP-1 Glukagon mit einem partiellen Antagonismus die Wirkung. Das endogene GIP wird durch im Zwölffingerdarm lokalisierten Lymphozyten K –Zellen, besonders durch die orale Aufnahme von Fett, ausgeschüttet. Während der Patient Hunger hat, sinkt der Spiegel und durch eine Nahrungsaufnahme steigt er wieder an. Die primäre Wirkung von GIP ist die Stimulation der Sekretion von Insulinanhängigem Insulin. Das endogene GLP-1 wird im fernen Dünndarm von den L-Zellen ausgeschüttet. Gleichzeitig wird es von einem breiten Proglukagonmolekül, das auch das Glukagon kodiert, abgeleitet. Ähnlich wie die GIP sinken die Level bei Hunger und steigen bei einer Nahrungsaufnahme. Sie haben Einfluss auf die Ausschüttung des Insulins der pankreatischen Beta-Zellen und den gastrointestinale Motilität (30-32). Es wird berichtet, dass nach Metabolischen Eingrüffen die Inkretin Levels deutlich gestiegen sind und dass die Eingriffe über die Inkretine auf den Blutzuckerspiegel wirken könnten (33-41). Außerdem wurde festgestellt, dass die GLP-1 Aktivierung durch Rezeptoren dieses Moleküls im Gehirn, ein Sättigungsgefühl hervorrufen (42).
Es wurde erstmals aus der Speicheldrüse eines Labortieres namens Gila Monster ein synthetisches Exenatidmolekül, also ein GLP-1 Analogon gewonnen. Die Homologie des Analogon zum natürlichen GLP-1 ist ca. 53% (43-44). Noch wichtiger ist, dass das DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4 ) Enzym, welches das natürliche GLP-1 katabolisiert, kann es nicht katabolisieren (30,31). Trotzdem kann bei Diäten, bei welchen die GLP-1 Analoge eingesetzt werden, die von der ADA (American Diabetes Association) bestimmten Ziele (HbA1c < 7) nur bei 50% erreicht werden (45). Bei Patienten mit einem Metabolischen Eingriff liegt diese Rate bei 98%. Dieser Sachverhalt lässt darüber nachdenken, dass die pathophysiologischen Veränderungen nicht nur mit der Inkretischen Theorien erklärt werden kann. Andere pathophysiologische Mechanismen mit ähnlich hohen Resolutionswerten warten noch immer auf eine Erklärung. Alle Mechanismen die die Möglichkeit einer hohen Resolution sind noch nicht komplett geklärt, doch ist die Metabolische Chirurgie, beim Metabolischen Syndrom und dessen Komponenten eine effektive und langanhaltende Therapie mit hohem Resolutionswert. (46-52). Die Operationen der Metabolischen Chirurgie und anhängig von der Operationstechnik, haben einen hohen Resolutionswert und deren Auswirkungen auf 8-30 Jahren sind uns bekannt. Außerdem wirken Operationen der Metabolischen Chirurgie auf adipöse Patienten lebensverlängernd und senken das Risiko an Krebs zu erkranken (53-57). Das wichtigste Ergebnis ist jedoch, dass diese Eingriffe bei der Diabetes Typ II eine Resolutionsrate von 75-98% besitzen (58-64). Allerdings profitieren nicht alle Patienten gleich viel und aus diesem Grund wurden Faktoren bestimmt, aus welchen man errechnen kann, welcher Patient wie viel Nutzen aus dieser Operation ziehen wird. Die wichtigsten sind, der Zeitraum der Krankheit vor der Operation, die verbleibenden Insulinreserven, deren Aktivität und die Begleiterkrankungen (65-70). In den letzten Jahren, haben wir mehr Informationen zur digestiven Physiologie, Hunger, Sättigung, Mechanismen der neurohormenellen Energiegewinnung und Verbrauch. Mit diesen Informationen sollte betont werden, dass anstelle von neuen Passagen oder nicht spezifischen Malabsorptionen, Änderungen bei der hormonellen intestinale Leitungsmechanismen den Verlauf der Diabetes Typ II gravierend beeinflusst. Da Patienten mit einem BMI von 35 und höher mit Begleiterkrankungen oder Patienten mit einem BMI von 40 ohne Begleiterkrankungen eine chirurgische Indikation begrenzt ist, ist nur ein Teil der Diabetes Typ II Patienten geeignet. Es sollte aber nicht vergessen werden, dass diese Indikationen in Ländern (z.B. USA) festgestellt wurden, in denen die Patientenpopulation in Betracht gezogen wurde und auch die bariatrische Chirurgie sehr oft verwirklicht wird.
In Asien und auch bei anderen Ethnien in den USA sind große Unterschiede vorhanden (71) Bei Hispoamerikanern und asiatischen Völkern ist die Körper-Muskel Proportion im Gegensatz zu anderen Ethnien, niedriger, die Diabetes Typ II stellt sich demnach schon bei einem niedrigeren BMI ein. (71,72). Aus diesem Grund sollte die Metabolische Chirurgie die Realitäten der entsprechenden Gesellschaft vor Augen haben.

Die Diabetes ist eine Einheit, deren chirurgische Therapie und andere Mechanismen hinterfragt und erklärt werden muss. Die vorklinischen und klinischen Forschungen weisen darauf hin, dass mit chirurgischen Methoden potentiell therapierbar ist. Zu diesem Thema sollte jede Gesellschaft und jedes Land seine eigenen Patientencharakteristika sich vor Augen halten und gut geplante, klinische Patientenprofil erarbeiten.

Die Erforschung dieser Krankheit, wird neue Erkenntnisse zur gastrointestinalen Physiologie, Insulinresistenz und neuen Methoden der Antidiabetika hervorbringen.

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